TY - THES ID - 71659841 TI - Molecular mechanisms behind a deranged metabolism in critical illness AU - Mebis, Liese AU - Presses universitaires de Louvain PY - 2009 SN - 9789058677464 PB - Leuven University Press Leuven DB - UniCat KW - Academic collection KW - 616-083.98 KW - 612.43 KW - 616-083.98 First aid. Emergency treatment KW - First aid. Emergency treatment KW - 612.43 Endocrine physiology. Internal secretions. Ductless glands. Hormones. Endocrinology KW - Endocrine physiology. Internal secretions. Ductless glands. Hormones. Endocrinology KW - Theses UR - https://www.unicat.be/uniCat?func=search&query=sysid:71659841 AB - Moleculaire Mechanismen van een verstoord Schildklierhormoon Metabolisme tijdens Kritieke Ziekte Dankzij de medische vooruitgang en de ontwikkeling van moderne technieken kunnen zeer ernstig zieke patiënten in leven gehouden worden die anders niet zouden overleven. Zij vertonen echter, onafhankelijk van de oorzaak van hun verblijf op intensieve zorgen, uniforme neuro-endocriene veranderingen en een uitgesproken katabole toestand. Deze conditie wordt kritieke ziekte genoemd en de morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten is, ondanks de intensieve zorgen, zeer hoog. Dit is te wijten aan het gebrekkig inzicht in de pathofysiologie van de neuro-endocriene veranderingen tijdens kritieke ziekte en toont het belang aan om een doorgedreven kennis op te bouwen over de onderliggende mechanismen van kritieke ziekte. Alle endocriene hormoon assen vertonen specifieke veranderingen tijdens kritieke ziekte. In dit proefschrift zijn we de veranderingen gaan bestuderen die waargenomen worden in de schildklier-as. De schildklier-as bestaat uit het hypothalame thyrotropin-releasing hormone (TRH) dat de hypofyse voorkwab stimuleert waar de thyrotrope cellen het thyrotropine (TSH) vrijzetten. TSH stimuleert vervolgens de schildklier om het pro-hormoon thyroxine (T4) en in mindere mate het receptor-actieve tri-jodothyronine (T3) te secreteren. Het grootste deel van het circulerende T3 wordt gegenereerd door perifere conversie van T4. Deze conversie gebeurt door buitenring dejodering door het type I (D1) en type II (D2) jodothyronine dejodase (8). Zowel T4 als T3 worden geïnactiveerd via binnenring dejodering, gekatalyseerd door het type III dejodase (D3). Deze enzymen zijn intracellulair gelegen dus is het noodzakelijk dat schildklierhormoon (SKH) de celmembraan passeert. Dit gebeurt via specifieke transporters (134) zoals de monocarboxylate transporter 8 (MCT8), MCT10 en organic anion transporting polypeptide 1C1 (OATP1C1). Na transport en metabolisme in de cel, kan T3 interageren met nucleaire SKH receptoren om zo de transcriptie van schildklierhormoon gevoelige genen te activeren of te inhiberen. Er is duidelijk bewijs dat het gehalte aan circulerend en weefsel T3 te laag is tijdens kritieke ziekte terwijl het inactieve reverse-T3 gestegen is: dit noemt men het ‘laag T3 syndroom’ (135;136). Het klinisch belang van dit ‘laag T3 syndroom’ is nog zeer onduidelijk daar het zowel kan bijdragen tot katabolisme als een bescherming ertegen kan zijn. De pathofysiologie is nog steeds niet goed gekend en omvat veranderingen zowel in de centrale controle van de schildklier-as als in het perifere metabolisme en transport van schildklierhormoon (135). Het opzet van dit proefschrift was om ons inzicht te verruimen in de centrale (hypothalame-hypofysaire) en perifere (transporters, dejodasen) veranderingen in de schildklier-as tijdens kritieke ziekte. In een eerste experiment werd de rol van D2 bekeken. Onze hypothese is dat een daling in D2 een bijdrage levert aan de verlaagde T3 spiegels bij kritiek zieke patiënten. We vonden dat D2 expressie en activiteit significant verhoogd zijn in de skeletspier van langdurig zieke patiënten in vergelijking met gezonde en acuut gestresseerde controles. In tegenstelling tot onze hypothese, lijken veranderingen in D2 activiteit dus geen rol te spelen in de pathogenese van het ‘laag T3 syndroom’ tijdens verlengd kritieke ziekte. Onze data suggereren eerder dat er een compensatoire respons optreedt in de skeletspier met het oog op een normalisatie van de SKH spiegels. In een tweede opzet zijn we gaan kijken of veranderingen in de expressie van schildklierhormoon transporters (MCT8 en MCT10) bijdragen aan de verlaagde T3 spiegels tijdens kritieke ziekte. Zowel in ons diermodel van verlengd kritieke ziekte als op humane biopsies zagen we een weefselspecifieke toename in genexpressie van MCT8 en MCT10 tijdens kritieke ziekte. Veranderingen in deze transporters lijken dus niet bij te dragen tot de pathogenese van het ‘laag T3 syndroom’. Integendeel, het lijkt erop dat bepaalde perifere weefsels een adaptieve respons vertonen wanneer circulerende SKH spiegels verlaagd zijn in een poging een euthyroïdie toestand op weefselniveau te behouden. Een verstoring van de centrale component van de hypothalamus-hypofyse-schildklier as is een essentieel kenmerk van langdurig kritieke ziekte. We hebben daarom de rol van SKH bestudeerd in de gewijzigde set-point voor negatieve feedback regulatie van hypofysiotrope TRH neuronen in de hypothalamus tijdens verlengd kritieke ziekte. Theoretisch gezien zou een lokale toename in SKH concentratie de feedback regulatie van TRH kunnen onderdrukken. Samengenomen tonen onze resultaten aan dat tijdens verlengd kritieke ziekte, er geen stijging is in de lokale SKH spiegels ondanks een lokale stijging in D2 gen expressie en SKH transporter levels. Deze bevindingen ondersteunen eerder een concept van lokale hypothyroidie dan een model van thyrotoxicose. Er moeten dus andere factoren een rol spelen in de verlaging van de set-point voor TRH feedback tijdens verlengd kritieke ziekte. De resultaten van dit proefschrift vormen een wetenschappelijk basis om in verdere studies het klinische effect te bestuderen van interventies die de circulerende hoeveelheden van de schildklierhormonen normaliseren. Molecular Mechanisms behind a Deranged Metabolism in Critical Illness With the development of modern intensive care medicine, patients can now survive previously lethal insults. Interestingly, independent of the cause of the critical illness, these patients show uniform neuro-endocrine disturbances and are in a severe catabolic state. This condition is called critical illness and morbidity and mortality in these patients is still very high. Therefore, it is important to increase our knowledge on the pathophysiology of critical illness so we can contemplate on treatment strategies. All endocrine axes are disturbed during the course of critical illness. In this thesis, we studied the alterations in the thyroid axis. The thyroid axis is comprised of thyrotropin-releasing hormone (TRH) at the level of the hypothalamus which stimulates the anterior pituitary to release thyrotropin (TSH). TSH in turn stimulates the thyroid to secrete the pro-hormone thyroxin (T4) and in lesser extent the receptor active hormone tri-iodothyronine (T3). The majority of circulating T3 is generated by peripheral conversion of T4. This conversion is done by removing an outer ring iodide by the type I (D1) and type II (D2) deiodinase (8). T4 as well as T3 is inactivated by inner ring deiodination by the type III deiodinase (D3). These enzymes are located intracellularly, and thus thyroid hormone (TH) must first cross the cell membrane in order to be metabolized. This is done by specific TH transporters (134) such as monocarboxylate transporter 8 (MCT8), MCT10 and organic anion transporting polypeptide 1C1 (OATP1C1). After transport and metabolization in the cell, T3 can interact with nuclear TH receptors and activate or inactivate TH responsive genes. There is clear evidence that circulating and tissue TH levels are low during critical illness while the inactive reverse-T3 is increased. This is called the low T3 syndrome (135;136). The clinical importance of the low T3 syndrome is still not very clear because it can either protect against or aggravate the catabolic state. The pathophysiology is not completely understood and comprises changes in the central control of the thyroid axis and changes in the peripheral metabolism and transport of TH (135). The goal of this thesis was to broaden our insight in the central (hypothalamus-pituitary) and peripheral (transport, deiodination) changes in the thyroid axis during the course of critical illness. In our first experiment, we examined the role of D2. Our hypothesis was that diminished D2 activity contributes to the low T3 levels in critically ill patients. We found that D2 expression and activity were significantly elevated in skeletal muscle of prolonged critically ill patients as compared to healthy and acutely stressed controls. In contrast to our hypothesis, changes in D2 activity do not seem to play a role in the pathogenesis of the low T3 syndrome during prolonged critical illness. Our data suggest that there is a compensatory response in order to normalize thyroid hormone levels in skeletal muscle. In a second set of experiments, we hypothesized that changes in the expression of specific thyroid hormone transporters (MCT8 en MCT10) contribute to the diminished T3 levels during critical illness. In our animal model of prolonged critical illness and in human biopsies we found a tissue specific increase in gene expression of MCT8 and MCT10 during critical illness. Changes in these transporters thus not seem to contribute to the pathogenesis of the low T3 syndrome. Again, it seems that certain peripheral tissues show an adaptive response when circulating TH levels are reduced in an attempt to maintain an euthyroid state at tissue level. A disruption of the central part of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis is an essential component of prolonged critical illness. We studied the role of TH in the altered set-point for negative feedback regulation of hypophysiotropic TRH neurons in the hypothalamus during prolonged critical illness. Theoretically, locally increased TH levels could suppress TRH feedback regulation. Taken together, our results show that during prolonged critical illness, there is an increase in hypothalamic D2 and TH transporter gene expression. Nonetheless, these changes do not result in increased local TH levels. These findings support a concept of local hypothyroidism rather than a model of thyrotoxicosis so that other factors must be involved in reducing the set-point for TRH feedback during prolonged critical illness. In conclusion, we investigated several possible mechanisms for bringing about the low T3 syndrome, however, none of them could explain the changes that occur in the hypothalamus-pituitary-thyroid-axis. The observed alterations can all be interpreted as an adaptive response. Hence, our data offer a scientific basis to further study the clinical benefits of interventions that will restore normal levels of thyroid hormones in the critically ill. ER -