TY - THES ID - 135164471 TI - The Influence of simulated intestinal fluid composition on intestinal permeation and colloidal entrapment of drugs AU - Motmans, Jens AU - Augustijns, Patrick. AU - KU Leuven. Faculteit Farmaceutische Wetenschappen. Opleiding Master in de geneesmiddelenontwikkeling (Leuven) PY - 2017 PB - Leuven KU Leuven. Faculteit Farmaceutische Wetenschappen DB - UniCat UR - https://www.unicat.be/uniCat?func=search&query=sysid:135164471 AB - Tegenwoordig worden er verschillende in vitro testen gebruikt om de intestinale absorptie van nieuwe lipofiele geneesmiddelen te voorspellen. Deze maken meestal gebruik van simpele waterige buffers en negeren grotendeels het complexe intraluminale milieu waardoor de biorelevantie van deze testen in vraag kan worden gesteld. Intestinale vochten bevatten colloïdale structuren die worden gevormd door de aanwezigheid van voornamelijk fosfolipiden, vrije vetzuren, cholesterol, galzouten en monoglyceriden. Deze structuren beïnvloeden zowel de oplosbaarheid als de permeabiliteit van oraal ingenomen geneesmiddelen. Al bekend is dat de oplosbaarheid van lipofiele geneesmiddelen wordt bevorderd door de aanwezigheid van deze structuren. In dit onderzoeksproject werd onderzocht wat de invloed is van de samenstelling van het intestinaal vocht op de permeatie van vier modelgeneesmiddelen: metoprolol, propranolol, darunavir en indomethacine. Om de invloed van galzouten, fosfolipiden, cholesterol, vrije vetzuren en monoglyceriden en hun interacties op geneesmiddelpermeatie te bepalen, werden verschillende gesimuleerde intestinale vochten gemaakt op basis van een Design of Experiments (DoE). Het Ussing Chambers model werd gebruikt om de schijnbare permeabiliteit (Papp) van een ileaal darmsegment van de rat te bepalen voor de modelgeneesmiddelen. Hiertoe werden aan de donorzijde de modelgeneesmiddelen opgelost in de verschillende vochten gebracht en werd de hoeveelheid geneesmiddel in het acceptor compartiment (Cacc) bepaald doorheen de tijd. De insluiting van de modelgeneesmiddelen in de colloïdale structuren werd nagegaan in een dialyse experiment met een cellulosemembraan. In beide experimentele modellen werd de hoeveelheid aan geneesmiddel in de acceptorstalen bepaald met omgekeerde fase HPLC en met ultraviolet absorptie of fluorescentie als detectiemethode. De resultaten van de Ussing Chambers experimenten wezen erop dat voornamelijk lipiden, zoals vrije vetzuren en monoglyceriden, een belangrijke invloed hebben op de initiële insluiting van de geneesmiddelen, met een verminderde permeabiliteit tot gevolg. Ook galzouten hadden een belangrijke maar geneesmiddelafhankelijke invloed: verminderde permeabiliteit voor propranolol en indomethacine, verhoogde permeabiliteit voor metorpolol en darunavir. Deze bevindingen verklaren de resultaten van een eerder onderzoek waarin voor alle 4 geneesmiddelen een permeatie reductie werd vastgesteld in gevoede versus gevaste humane vochten, terwijl dit in gesimuleerde vochten (geen lipiden aanwezig) enkel het geval was voor propranolol en indomethacine. De dialyse gaf het dynamisch karakter van colloïdale insluiting weer. Hieruit bleek dat de geneesmiddelfractie ingesloten in vesikels, gevormd door voornamelijk lipiden, doorheen de tijd worden vrijgezet in aanwezigheid van een sterke flux naar het acceptor compartiment. Daarentegen houden micellen, gevormd door voornamelijk galzouten en fosfolipiden, hun ingesloten fractie vast doorheen de tijd. ER -