TY - BOOK ID - 127193942 TI - La voie de l'ingénieurie enzymatique vers la découverte de nouveaux inhibiteurs de la monocylglycérol lipase AU - Vandaele, Mathieu AU - Lambert, Didier AU - UCL.. FASB - Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales PY - 2014 PB - Bruxelles: UCL. Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales, DB - UniCat KW - Monoacylglycerol Lipases KW - Endocannabinoids UR - https://www.unicat.be/uniCat?func=search&query=sysid:127193942 AB - The project that will be discussed in these few lines is about the endocannabinoid system and more specifically about an enzym of that system, the monoacylglycerol lipase (MAGL).The endocannabinoid system is a signaling system composed of lipid mediators called endocannabinoid. A part from these endogenous ligands, this system comprises also the proteins for their synthesis, endocannabinoid transporters and the cannabinoid receptors. The endocannabinoid system could be a potential therapeutic target in pathologies like inflammation , pain, Joss of appetite in late stage cancer. ..One of the key enzymes is the monoacylglycerol lipase (MAGL). It is, with the fatty acid amine hydrolase (FAAH), the most important enzymes involved in the endocannabinoids inactivation. It makes it a great pharmacologie target to modulate the effect of the endocannabinoid system. Synthesizing specific inhibitors of the MAGL is one of the main challenges since it will help characterize the physiologie impact of that system. The aim of the project that will discuss in the next lines is to enable the application of rational drug design to synthetize selective and powerful inhibitors.The report presented here will treat the different steps that enabled, through techniques like protein engineering, the acquisition of multiple MAGL recombinan'ts. Crystallization of wild- type MAGL is often difficult, that's why recombinant enzymes were created in other to improve crystallization. lt will enable the production of better crystallographic images thanksto X-ray crystallography, and to raise their resolution. We hope that recombinant proteins will help to acquire new information on the enzyme and the enzyme-inhibitor/ligand complex.These informations will provide data in order to enable the use of rational drug design and will make the task of designing new selective and powerful inhibitors easier. Le projet qui sera exposé dans ces lignes traite du système endocannabinoïde et plus particulièrement d'une des enzymes de ce système la monoacylglycérol lipase (MAGL)Le système endocannabinoïde est un système de signalisation complexe composé de transmetteurs de nature lipidique appelés endocannabinoïdes. Le système est également composé des protéines de synthèses, dégradations et transports des endocannabinoïdes ainsi que de leurs récepteurs. Le système endocannabinoïde pourrait avoir certaines potentialités thérapeutiques notamment dans le domaine de l'inflammation, de la nociception ou dans le domaine de la gestion de la prise alimentair. Une des enzymes clé du systèe est la monoacylglycérol lipase (MAGL). Elle constitue avec lafatty acid amine hydrolase (FAAH), le principal couple d'enzymes impliquée dans la dégradation des endocannabinoïdes et de ce fait constitue une cible pharmacologique intéressante qui permettrait de moduler finement la transmission de ce système. L'élaboration d'inhibiteurs spécifiques de la MAGL est actuellement un enjeu majeur dans l'étude du système endocannabinoïde. Le projet qui sera ici exposé s'inscrit dans ce domaine avec comme objectif final de permettre l'application des techniques dites de rational drug design, à la recherche de nouveaux inhibiteurs affins et sélectifs. Le mémoire ici présenté, traitera donc des différentes étapes qui permirent l'obtention, via diverses techniques de protein engineering, de plusieurs MAGL recombinantes. La cristallisation de la MAGL sauvage étant particulièrement ardue, ces MAGL recombinantes ont été créées dans l'optique de permettre une cristallisation plus aisée de la protéine. Ces proteines faciliterait l'obtention d'images en cristallographie à rayon X tout en augmentant la résolution des ces dernières. Nous espérons qu'à terme, ces protéines mutantes permettront de faciliter l'obtention d'informations sur l'enzyme ainsi que sur les potentiels complexes avec divers inhibiteurs/ligands. Ces informations ouvriraient la voie au processus de rational drug design permettant ainsi le design de nouveaux inhibiteurs spécifiques et affins. ER -